Zum Inhalt springen

COMT

Aus ADHSpedia

Beim COMT (auch bekannt als Catechol-O-Methyltransferase-Gen) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 22. Im Genlocus 22q11.21 kodiert es für das Enzym Catechol-O-Methyltransferase, das am Abbau von Dopamin und Noradrenalin beteiligt ist. Wegen seiner besonderen Bedeutung für den Dopaminabbau im präfrontalen Kortex zählt COMT zu den intensiv untersuchten Kandidatengenen der ADHS. Für den meistuntersuchten Polymorphismus Val158Met fanden Metaanalysen überwiegend keinen Zusammenhang mit der ADHS-Diagnose; diskutiert werden vor allem Einflüsse auf Teilmerkmale wie antisoziales Verhalten, kognitive Leistungen und das Ansprechen auf Methylphenidat.

Gen und Genprodukt

1992 wurde das Gen dem Bereich 22q11.1–q11.2 zugeordnet.[1] Es liegt in der Region, die beim 22q11.2-Deletionssyndrom verloren geht (siehe unten).[2]

Die Catechol-O-Methyltransferase inaktiviert Catecholamine wie Dopamin und Noradrenalin sowie catecholhaltige Arzneistoffe wie L-Dopa.[3] Das Gen kodiert für eine membrangebundene (MB-COMT) und eine lösliche Form (S-COMT) des Enzyms. Während S-COMT vor allem in peripheren Geweben eine Rolle spielt, gilt MB-COMT als die für den Dopaminabbau im Gehirn bedeutsamere Form.[4]

Wichtig ist das Enzym vor allem im präfrontalen Kortex, in dem nur wenige Dopamintransporter vorkommen. Bei Mäusen ohne funktionsfähiges Comt-Gen war die Dopaminkonzentration im präfrontalen Kortex um 60 % erhöht, nicht aber im Striatum und im Nucleus accumbens. Nach Schätzung der Autoren leistet COMT im präfrontalen Kortex der Maus etwa die Hälfte des Dopaminabbaus.[5]

Genetische Varianten

Val158Met (rs4680)

Im Mittelpunkt der Forschung steht ein Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) im Codon 158, bei dem ein Austausch von Guanin gegen Adenin zum Ersatz der Aminosäure Valin durch Methionin führt (Val158Met, rs4680, auch als Val108/158Met bezeichnet). Er liegt einer drei- bis vierfachen Variation der Enzymaktivität zugrunde.[3] In präfrontalem Hirngewebe von 108 Verstorbenen beeinflusste Val158Met die Proteinmenge und die Enzymaktivität, nicht aber die Menge der Boten-RNA. Das Val-Allel erwies sich als wesentliche Determinante der höheren Aktivität, die vermutlich mit niedrigeren synaptischen Dopaminspiegeln einhergeht.[6] Eine systematische Übersicht bestätigte deutliche Effekte auf Enzymaktivität, Proteinmenge und Proteinstabilität.[7]

Weitere Varianten und Haplotypen

Neben rs4680 werden vor allem die SNP rs6269, rs4633 und rs4818 untersucht, die gemeinsam die häufigen Haplotypen (Kombinationen benachbarter, gemeinsam vererbter Allele) des Gens markieren.[8] Die größten Unterschiede in der Enzymaktivität zwischen diesen Haplotypen gehen nach Nackley et al. auf synonyme Varianten zurück, welche die Faltung der Boten-RNA und so die Menge des gebildeten Proteins verändern. Ihrer Folgerung nach können Haplotypen aussagekräftiger sein als einzelne SNP.[9]

Befunde zur ADHS-Assoziation

Erste Untersuchungen

Eisenberg und Mitarbeiter berichteten 1999 in 48 Familien aus Vater, Mutter und betroffenem Kind (Trios) eine bevorzugte Weitergabe des Val-Allels an die betroffenen Kinder, besonders beim hyperaktiv-impulsiven Subtyp. Sie werteten dies als vereinbar mit der Wirkung von Methylphenidat und regten an, COMT-Hemmer als Behandlungsoption zu prüfen.[10] In irischen Familien ließ sich kein Zusammenhang nachweisen, auch nicht, nachdem die Stichprobe auf 179 Fälle erweitert worden war.[11][12]

Metaanalysen

Die zahlreichen Folgestudien fielen uneinheitlich aus und wurden in mehreren Metaanalysen zusammengefasst. Effektgrößen sind in der Tabelle als Odds Ratio (OR, Chancenverhältnis) mit 95-%-Konfidenzintervall (KI) angegeben; ein Wert nahe 1 bedeutet keinen Zusammenhang.

Metaanalyse Untersuchte Variante Ergebnis
Cheuk und Wong 2006[13] Val158Met kein Zusammenhang in elf familienbasierten und zwei Fall-Kontroll-Studien (OR 0,99; 95 % KI 0,88–1,12), auch nicht getrennt nach Geschlecht oder Subtyp
Gizer et al. 2009[14] COMT (neben weiteren Kandidatengenen) nicht unter den Genen mit signifikanter Assoziation
Sun et al. 2014[15] Varianten im COMT nach den Zusammenfassungen von Bonvicini et al. kein Zusammenhang mit Val158Met[16][17]
Lee und Song 2018[18] Val158Met (gemeinsame Metaanalyse zu BDNF und COMT mit 16 Studien, 3594 Betroffenen und 4040 Kontrollen) für Val158Met kein Zusammenhang (OR 1,08; 95 % KI 0,96–1,21)
Bonvicini et al. 2016[16] Val158Met (Erwachsene) drei Studien, kein Zusammenhang
Taylor 2018[19] Val158Met bei 15 psychischen Störungen für ADHS Assoziation mit dem Val-Allel in Stichproben europäischer Herkunft
Kang et al. 2020[20] Val158Met 17 Fall-Kontroll-Studien mit 3274 Betroffenen und 2514 Kontrollen, in keinem genetischen Modell ein Zusammenhang (dominantes Modell OR 1,00; 95 % KI 0,88–1,15), auch nicht getrennt nach Herkunft

Überwiegend sprechen die Metaanalysen gegen einen Zusammenhang zwischen Val158Met und der ADHS-Diagnose; eine Ausnahme ist die störungsübergreifende Analyse von Taylor, deren Befund auf einer Untergruppenauswertung beruht. Auch eine große familienbasierte Untersuchung mit 976 chinesischen Trios fand insgesamt keinen Zusammenhang.[21]

Geschlechtsspezifische Befunde

Die in älteren Darstellungen verbreitete Aussage, bei männlichen Betroffenen finde sich bevorzugt das Met-, bei weiblichen das Val-Allel, geht auf eine chinesische Studie aus dem Jahr 2003 zurück. Dort wurde das Met-Allel bevorzugt an Jungen weitergegeben, während das Val-Allel bei Mädchen mit ADHS häufiger war als bei Kontrollen (86 gegenüber 79,5 %). Die Autoren wiesen ausdrücklich auf die Gefahr falsch-positiver Befunde hin.[22] Eine bevorzugte Weitergabe des Met-Allels an Söhne (OR 1,42; 95 % KI 1,12–1,81), nicht aber an Töchter, fanden auch Biederman und Kollegen. Ein formaler Test auf Geschlechtsunterschiede war in ihrer Stichprobe allerdings nicht signifikant. Erst die gemeinsame Auswertung mit den chinesischen Daten ergab einen signifikanten Geschlechtseffekt (p = 0,007), den die Autoren selbst als möglicherweise falsch-positiv einstuften.[23] Ein geschlechtsspezifischer Effekt ist nicht gesichert (siehe auch ADHS bei Frauen); in der Metaanalyse von Cheuk und Wong zeigte sich auch bei getrennter Auswertung nach Geschlecht kein Zusammenhang.[13]

Symptomdimensionen und Erwachsenenalter

Bei 435 Erwachsenen mit ADHS und 383 Kontrollpersonen zeigten alle vier untersuchten Marker eine Tendenz zur Assoziation mit dem Ausmaß von Hyperaktivität und Impulsivität. Der Haplotyp mit der vermutlich höchsten Enzymaktivität ging mit den höchsten Werten einher.[8] Eine weitere Untersuchung an Erwachsenen fand keinen Effekt von COMT-Haplotypen auf die Symptomschwere.[24]

Genomweite Untersuchungen

Auch die großen genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) der letzten Jahre ergaben am COMT-Locus keinen signifikanten Befund.[25][26][27] Die GWAS-Metaanalyse von 2023 mit 38.691 Fällen und 186.843 Kontrollpersonen identifizierte 27 Risikoloci. Nach ihren Schätzungen erklären rund 7300 häufige Varianten 90 % der auf solche Varianten zurückführbaren Erblichkeit, was für eine polygene Grundlage der ADHS spricht.[26] Eine Übersicht über Kandidatengen-Befunde führt COMT nicht unter den Genen mit replizierter Assoziation auf.[28]

Befunde aus Neuropsychologie und Bildgebung

Eine Metaanalyse zu Gedächtnis und exekutiven Funktionen fand für die meisten Maße keinen Zusammenhang mit dem Genotyp, für den Intelligenzquotienten nur einen sehr kleinen Effekt (Effektstärke d = 0,06) und Hinweise auf Publikationsbias.[29] In der funktionellen Bildgebung war der Genotyp deutlicher mit der Aktivierung des präfrontalen Kortex assoziiert (d = 0,73). Begünstigt waren dabei Met-Träger bei Aufgaben zu exekutiven Funktionen, Val-Träger bei emotionalen Aufgaben.[30]

Die Befunde bei ADHS sind widersprüchlich und beruhen meist auf kleinen Stichproben. Auf exekutive Funktionen hatte der Genotyp in einer Studie an 118 Kindern keinen Einfluss.[31] Kinder mit Val/Val-Genotyp zeigten in einer irischen Stichprobe entgegen der Erwartung eine bessere Daueraufmerksamkeit als Met-Träger,[12] in einer anderen Stichprobe dagegen mehr Fehler in einer Arbeitsgedächtnisaufgabe.[32] Bei 597 Kindern mit ADHS und 154 Kontrollen wirkte der Genotyp je nach Gruppe gegenläufig; im Arbeitsgedächtnis schnitten unter den Betroffenen Met-Träger besser ab, unter den Kontrollen Val-Homozygote.[33] Eine explorative Untersuchung an 45 Erwachsenen mit ADHS fand Zusammenhänge mit Intelligenzquotient und Reaktionszeit.[34] Kleine bildgebende Studien berichteten genotypabhängige Unterschiede im Volumen der grauen Substanz, wobei die Richtung im Striatum bei europäischstämmigen und japanischen Kindern gegensätzlich war.[35][36]

Mögliche Rolle bei ADHS

Ausgangspunkt der Forschung war die Annahme, das Val-Allel könne durch einen beschleunigten Dopaminabbau zu einem Dopaminmangel im präfrontalen Kortex beitragen.[11] In den Assoziationsstudien bestätigte sich das nicht. Gegenläufige Befunde könnten mit der umgekehrt U-förmigen Beziehung zwischen präfrontaler Dopaminverfügbarkeit und Leistung zusammenhängen. So verbesserte Amphetamin bei gesunden Val/Val-Trägern die Effizienz des präfrontalen Kortex, während es bei Met/Met-Trägern unter hoher Arbeitsgedächtnisbelastung zu einer Verschlechterung führte.[37] Die irische Arbeitsgruppe deutete die schlechtere Daueraufmerksamkeit von Met-Trägern mit ADHS in diesem Sinne als Hinweis auf eine Überfunktion präfrontaler dopaminerger Systeme bei einem Teil der Betroffenen.[12]

Siehe auch: Striatofrontale Dysfunktion

Antisoziales Verhalten bei ADHS

Mehrfach repliziert wurde ein Befund, der Unterschiede innerhalb der Gruppe der Betroffenen betrifft. Eine Arbeitsgruppe um Thapar fand bei 240 Kindern mit ADHS, dass der Val/Val-Genotyp früh beginnendes antisoziales Verhalten vorhersagte, besonders in Verbindung mit niedrigem Geburtsgewicht.[38] Caspi und Mitarbeiter bestätigten den Zusammenhang 2008 in einer klinischen Stichprobe und in zwei Geburtskohorten aus Großbritannien und Neuseeland. Val/Val-Homozygote mit ADHS zeigten dort mehr Symptome einer Störung des Sozialverhaltens, waren aggressiver und häufiger wegen Straftaten verurteilt als Met-Träger.[39] In der Avon-Längsschnittstudie mit 4365 Kindern war die Kombination aus Val/Val-Genotyp und ADHS mit schwerstem antisozialem Verhalten assoziiert (OR 2,82; 95 % KI 2,02–3,94); der Zusammenhang wurde teilweise über ein beeinträchtigtes soziales Verständnis vermittelt.[40] Bei 516 Kindern und Jugendlichen mit ADHS waren Val/Val-Träger ebenfalls häufiger von oppositionellen Verhaltensstörungen oder Störungen des Sozialverhaltens betroffen (OR 1,58; 95 % KI 1,07–2,35).[41]

Andere Untersuchungen kamen zu abweichenden oder nur teilweise übereinstimmenden Ergebnissen. In einer Replikationsstudie an 191 Kindern fanden sich weder Haupt- noch Wechselwirkungseffekte von Genotyp und Geburtsgewicht.[42] Bei 444 Betroffenen bestand kein Zusammenhang mit der Diagnose einer Störung des Sozialverhaltens, wohl aber mit der Zahl aggressiver Symptome.[43] Eine Studie an 166 Kindern fand keinen Zusammenhang mit einer komorbiden Störung des Sozialverhaltens; das Met-Allel war dort aber mit ADHS und stärkerer Symptomatik assoziiert.[44] Nach einer Übersichtsarbeit war das Val-Allel in der Mehrzahl der ADHS-Stichproben mit Verhaltensproblemen assoziiert, während sich in einer Metaanalyse kein allgemeiner Zusammenhang mit Aggression zeigte.[45]

Siehe auch: Hyperkinetische Störung des Sozialverhaltens, Kriminalität und ADHS, ADHS und Gewaltbereitschaft

Gen-Umwelt-Interaktionen

Weitere Untersuchungen prüften, ob COMT den Einfluss von Umweltfaktoren auf ADHS-Symptome moderiert. Bei 575 italienischen Kindern zwischen 10 und 14 Jahren wiesen Val/Val-Träger aus Familien mit niedrigem sozioökonomischem Status die stärksten Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsprobleme auf.[46] In 976 chinesischen Trios hing die Weitergabe des Val-Allels von der Geburtsjahreszeit ab.[21] Eine Metaanalyse von 22 Gen-Umwelt-Studien an Kindern und Jugendlichen mit 20.528 Teilnehmern fand aber keinen Beleg dafür, dass der Genotyp die Empfindlichkeit gegenüber Umwelteinflüssen allgemein verändert.[47]

Pharmakogenetik

Da Methylphenidat die extrazellulären Spiegel von Catecholaminen erhöht, deren Abbau COMT mitbestimmt, wurde untersucht, ob Val158Met das Ansprechen auf die Substanz vorhersagt. Studien an 122, 124 und 120 Kindern fanden ein besseres Ansprechen bei Val-Trägern bzw. Val-Homozygoten, wobei die Zusammenhänge in der jüngsten dieser Studien der Korrektur für multiples Testen nicht standhielten.[48][49][50] Eine weitere Studie beschrieb einen Einfluss des Met-Allels auf den Verlauf oppositioneller Symptome unter Methylphenidat.[51]

Für rs4680 konnte die bislang umfangreichste pharmakogenetische Metaanalyse zu Methylphenidat sieben Studien auswerten. Val/Val-Träger sprachen darin besser an als Met-Träger (OR 1,40; 95 % KI 1,04–1,87), bei hoher Heterogenität zwischen den Studien (Heterogenitätsmaß I2 = 70 %); in Studien mit höherem Jungenanteil fiel der Effekt schwächer aus.[52] Eine Studie mit 164 Erwachsenen fand keinen Zusammenhang zwischen Genotyp und Ansprechen.[53] Die niederländische Pharmakogenetik-Arbeitsgruppe (DPWG) sah 2023 keine Gen-Arzneimittel-Interaktion zwischen COMT und Methylphenidat.[54] Aus dem COMT-Genotyp lässt sich das Ansprechen auf die Substanz nicht vorhersagen.

22q11.2-Deletionssyndrom

Beim 22q11.2-Deletionssyndrom (auch velokardiofaziales Syndrom) fehlt auf einem der beiden Chromosomen 22 ein Abschnitt, in dem auch COMT liegt, sodass Betroffene nur eine Kopie des Gens besitzen.[2] In einer internationalen Untersuchung von 1402 Personen mit dem Syndrom war ADHS die häufigste psychische Störung im Kindesalter (37,1 %).[55] Im Vergleich zur übrigen ADHS sind Mädchen und der vorwiegend unaufmerksame Subtyp häufiger, oppositionelle Symptome seltener.[56]

In einer Stichprobe von 55 Personen mit dem Syndrom trugen Betroffene mit ADHS deutlich häufiger das Met-Allel als eine Vergleichsgruppe ohne ADHS, Zwangsstörung oder Schizophrenie (73,9 gegenüber 33,3 %). Die Autoren vermuteten, dass die sehr geringe COMT-Aktivität bei nur einer Kopie des niedrigaktiven Allels ein Risikofaktor sein könnte.[2] Auch ein Haplotyp aus drei Markern war mit ADHS assoziiert.[57] Methylphenidat erwies sich bei ADHS im Rahmen des Syndroms als wirksam, ohne dass der COMT-Genotyp das Ansprechen beeinflusste.[58]

Potentielle Komorbidität

Val158Met wurde auch mit zahlreichen anderen Störungen in Verbindung gebracht. Eine störungsübergreifende Metaanalyse von 363 Datensätzen mit 56.998 Fällen und 74.668 Kontrollpersonen fand Zusammenhänge des Val-Allels mit Panikstörung (europäische Stichproben) und Substanzstörungen (asiatische Stichproben) sowie des Met-Allels mit bipolarer Störung (asiatische Stichproben) und, tendenziell und nur bei Männern, mit Zwangsstörung. Der Autor wertete dies als Anzeichen für Pleiotropie, also für den Einfluss einer Genvariante auf mehrere Merkmale.[19]

Für die Magersucht wurde 2001 in 51 israelischen Familien ein Zusammenhang mit dem Val-Allel berichtet,[59] eine Metaanalyse von elf Studien mit 7225 Personen fand dagegen keinen Zusammenhang mit Essstörungen.[60]

Eine Komorbidität im klinischen Sinn folgt aus solchen Assoziationen nicht; sie können allenfalls auf gemeinsame genetische Einflussfaktoren hinweisen.

Einordnung

Am konsistentesten erscheint bei COMT der Zusammenhang des Val/Val-Genotyps mit antisozialem Verhalten innerhalb der Gruppe der Betroffenen.[39][45] Eine Assoziation des funktionellen Polymorphismus Val158Met mit der ADHS-Diagnose selbst konnten die vorliegenden Metaanalysen nicht nachweisen,[13][20] und auch in den genomweiten Studien zeichnete sich kein Risikolocus bei COMT ab. Die Ergebnisse zu Kognition und zum Ansprechen auf Methylphenidat zeigen kleine, heterogene Effekte und sind derzeit klinisch nicht verwertbar.

Siehe auch

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ Grossman MH, Emanuel BS, Budarf ML. Chromosomal mapping of the human catechol-O-methyltransferase gene to 22q11.1→q11.2. Genomics. 1992;12(4):822–825. doi:10.1016/0888-7543(92)90316-k
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 Gothelf D, Michaelovsky E, Frisch A et al. Association of the low-activity COMT 158Met allele with ADHD and OCD in subjects with velocardiofacial syndrome. Int J Neuropsychopharmacol. 2007;10(3):301–308. doi:10.1017/S1461145706006699
  3. ↑ 3,0 3,1 Lachman HM, Papolos DF, Saito T et al. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenetics. 1996;6(3):243–250. doi:10.1097/00008571-199606000-00007
  4. ↑ Su Y, DePasquale M, Liao G et al. Membrane bound catechol-O-methytransferase is the dominant isoform for dopamine metabolism in PC12 cells and rat brain. Eur J Pharmacol. 2021;896:173909. doi:10.1016/j.ejphar.2021.173909
  5. ↑ Käenmäki M, Tammimäki A, Myöhänen T et al. Quantitative role of COMT in dopamine clearance in the prefrontal cortex of freely moving mice. J Neurochem. 2010;114(6):1745–1755. doi:10.1111/j.1471-4159.2010.06889.x
  6. ↑ Chen J, Lipska BK, Halim N et al. Functional analysis of genetic variation in catechol-O-methyltransferase (COMT): effects on mRNA, protein, and enzyme activity in postmortem human brain. Am J Hum Genet. 2004;75:807–821. doi:10.1086/425589
  7. ↑ Tunbridge EM, Narajos M, Harrison CH et al. Which Dopamine Polymorphisms Are Functional? Systematic Review and Meta-analysis of COMT, DAT, DBH, DDC, DRD1-5, MAOA, MAOB, TH, VMAT1, and VMAT2. Biol Psychiatry. 2019;86:608–620. doi:10.1016/j.biopsych.2019.05.014
  8. ↑ 8,0 8,1 Halleland H, Lundervold AJ, Halmøy A, Haavik J, Johansson S. Association between catechol O-methyltransferase (COMT) haplotypes and severity of hyperactivity symptoms in adults. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2009;150B(3):403–410. doi:10.1002/ajmg.b.30831
  9. ↑ Nackley AG, Shabalina SA, Tchivileva IE et al. Human catechol-O-methyltransferase haplotypes modulate protein expression by altering mRNA secondary structure. Science. 2006;314(5807):1930–1933. doi:10.1126/science.1131262
  10. ↑ Eisenberg J, Mei-Tal G, Steinberg A et al. Haplotype relative risk study of catechol-O-methyltransferase (COMT) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD): association of the high-enzyme activity Val allele with ADHD impulsive-hyperactive phenotype. Am J Med Genet. 1999;88(5):497–502. PMID 10490706.
  11. ↑ 11,0 11,1 Hawi Z, Millar N, Daly G, Fitzgerald M, Gill M. No association between catechol-O-methyltransferase (COMT) gene polymorphism and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in an Irish sample. Am J Med Genet. 2000;96(3):282–284. <282::aid-ajmg9>3.0.co;2-r doi:10.1002/1096-8628(20000612)96:3<282::aid-ajmg9>3.0.co;2-r
  12. ↑ 12,0 12,1 12,2 Bellgrove MA, Domschke K, Hawi Z et al. The methionine allele of the COMT polymorphism impairs prefrontal cognition in children and adolescents with ADHD. Exp Brain Res. 2005;163:352–360. doi:10.1007/s00221-004-2180-y
  13. ↑ 13,0 13,1 13,2 Cheuk DK, Wong V. Meta-analysis of association between a catechol-O-methyltransferase gene polymorphism and attention deficit hyperactivity disorder. Behav Genet. 2006;36(5):651–659. doi:10.1007/s10519-006-9076-5
  14. ↑ Gizer IR, Ficks C, Waldman ID. Candidate gene studies of ADHD: a meta-analytic review. Hum Genet. 2009;126:51–90. doi:10.1007/s00439-009-0694-x
  15. ↑ Sun H, Yuan F, Shen X, Xiong G, Wu J. Role of COMT in ADHD: a systematic meta-analysis. Mol Neurobiol. 2014;49(1):251–261. doi:10.1007/s12035-013-8516-5
  16. ↑ 16,0 16,1 Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Attention-deficit hyperactivity disorder in adults: A systematic review and meta-analysis of genetic, pharmacogenetic and biochemical studies. Mol Psychiatry. 2016;21(7):872–884. doi:10.1038/mp.2016.74
  17. ↑ Bonvicini C, Faraone SV, Scassellati C. Common and specific genes and peripheral biomarkers in children and adults with attention-deficit/hyperactivity disorder. World J Biol Psychiatry. 2018;19(2):80–100. doi:10.1080/15622975.2017.1282175
  18. ↑ Lee YH, Song GG. BDNF 196 G/A and COMT Val158Met Polymorphisms and Susceptibility to ADHD: A Meta-Analysis. J Atten Disord. 2018;22(9):872–877. doi:10.1177/1087054715570389
  19. ↑ 19,0 19,1 Taylor S. Association between COMT Val158Met and psychiatric disorders: A comprehensive meta-analysis. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018;177(2):199–210. doi:10.1002/ajmg.b.32556
  20. ↑ 20,0 20,1 Kang P, Luo L, Peng X, Wang Y. Association of Val158Met polymorphism in COMT gene with attention-deficit hyperactive disorder: An updated meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(48):e23400. doi:10.1097/MD.0000000000023400
  21. ↑ 21,0 21,1 Gao Q, Liu L, Li HM et al. Interaction Between Season of Birth and COMT Val158Met (rs4680) in ADHD in a Large Sample of Chinese Han Participants. J Atten Disord. 2018;22(9):886–895. doi:10.1177/1087054715608441
  22. ↑ Qian Q, Wang Y, Zhou R et al. Family-based and case-control association studies of catechol-O-methyltransferase in attention deficit hyperactivity disorder suggest genetic sexual dimorphism. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2003;118B:103–109. doi:10.1002/ajmg.b.10064
  23. ↑ Biederman J, Kim JW, Doyle AE et al. Sexually dimorphic effects of four genes (COMT, SLC6A2, MAOA, SLC6A4) in genetic associations of ADHD: a preliminary study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B(8):1511–1518. doi:10.1002/ajmg.b.30874
  24. ↑ Retz W, Rösler M, Kissling C et al. Norepinephrine transporter and catecholamine-O-methyltransferase gene variants and attention-deficit/hyperactivity disorder symptoms in adults. J Neural Transm (Vienna). 2008;115(2):323–329. doi:10.1007/s00702-007-0822-5
  25. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  26. ↑ 26,0 26,1 Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  27. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  28. ↑ Hawi Z, Cummins TD, Tong J et al. The molecular genetic architecture of attention deficit hyperactivity disorder. Mol Psychiatry. 2015;20(3):289–297. doi:10.1038/mp.2014.183
  29. ↑ Barnett JH, Scoriels L, Munafò MR. Meta-analysis of the cognitive effects of the catechol-O-methyltransferase gene Val158/108Met polymorphism. Biol Psychiatry. 2008;64(2):137–144. doi:10.1016/j.biopsych.2008.01.005
  30. ↑ Mier D, Kirsch P, Meyer-Lindenberg A. Neural substrates of pleiotropic action of genetic variation in COMT: a meta-analysis. Mol Psychiatry. 2010;15(9):918–927. doi:10.1038/mp.2009.36
  31. ↑ Taerk E, Grizenko N, Ben Amor L et al. Catechol-O-methyltransferase (COMT) Val108/158 Met polymorphism does not modulate executive function in children with ADHD. BMC Med Genet. 2004;5:30. doi:10.1186/1471-2350-5-30
  32. ↑ Matthews N, Vance A, Cummins TD et al. The COMT Val158 allele is associated with impaired delayed-match-to-sample performance in ADHD. Behav Brain Funct. 2012;8:25. doi:10.1186/1744-9081-8-25
  33. ↑ Jin J, Liu L, Gao Q et al. The divergent impact of COMT Val158Met on executive function in children with and without attention-deficit/hyperactivity disorder. Genes Brain Behav. 2016;15(2):271–279. doi:10.1111/gbb.12270
  34. ↑ Boonstra AM, Kooij JJ, Buitelaar JK et al. An exploratory study of the relationship between four candidate genes and neurocognitive performance in adult ADHD. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147(3):397–402. doi:10.1002/ajmg.b.30595
  35. ↑ Villemonteix T, De Brito SA, Slama H et al. Structural correlates of COMT Val158Met polymorphism in childhood ADHD: a voxel-based morphometry study. World J Biol Psychiatry. 2015;16(3):190–199. doi:10.3109/15622975.2014.984629
  36. ↑ Shimada K, Fujisawa TX, Takiguchi S et al. Ethnic differences in COMT genetic effects on striatal grey matter alterations associated with childhood ADHD: A voxel-based morphometry study in a Japanese sample. World J Biol Psychiatry. 2017;18(4):322–328. doi:10.3109/15622975.2015.1102325
  37. ↑ Mattay VS, Goldberg TE, Fera F et al. Catechol O-methyltransferase val158-met genotype and individual variation in the brain response to amphetamine. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:6186–6191. doi:10.1073/pnas.0931309100
  38. ↑ Thapar A, Langley K, Fowler T et al. Catechol O-methyltransferase gene variant and birth weight predict early-onset antisocial behavior in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2005;62(11):1275–1278. doi:10.1001/archpsyc.62.11.1275
  39. ↑ 39,0 39,1 Caspi A, Langley K, Milne B et al. A replicated molecular genetic basis for subtyping antisocial behavior in children with attention-deficit/hyperactivity disorder. Arch Gen Psychiatry. 2008;65(2):203–210. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2007.24
  40. ↑ Langley K, Heron J, O'Donovan MC, Owen MJ, Thapar A. Genotype link with extreme antisocial behavior: the contribution of cognitive pathways. Arch Gen Psychiatry. 2010;67(12):1317–1323. doi:10.1001/archgenpsychiatry.2010.163
  41. ↑ Salatino-Oliveira A, Genro JP, Guimarães AP et al. Cathechol-O-methyltransferase Val(158)Met polymorphism is associated with disruptive behavior disorders among children and adolescents with ADHD. J Neural Transm (Vienna). 2012;119(6):729–733. doi:10.1007/s00702-012-0766-2
  42. ↑ Sengupta SM, Grizenko N, Schmitz N et al. COMT Val108/158Met gene variant, birth weight, and conduct disorder in children with ADHD. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2006;45(11):1363–1369. doi:10.1097/01.chi.0000251212.44491.46
  43. ↑ Monuteaux MC, Biederman J, Doyle AE, Mick E, Faraone SV. Genetic risk for conduct disorder symptom subtypes in an ADHD sample: specificity to aggressive symptoms. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2009;48(7):757–764. doi:10.1097/CHI.0b013e3181a5661b
  44. ↑ Pálmason H, Moser D, Sigmund J et al. Attention-deficit/hyperactivity disorder phenotype is influenced by a functional catechol-O-methyltransferase variant. J Neural Transm (Vienna). 2010;117(2):259–267. doi:10.1007/s00702-009-0338-2
  45. ↑ 45,0 45,1 Qayyum A, Zai CC, Hirata Y et al. The Role of the Catechol-o-Methyltransferase (COMT) GeneVal158Met in Aggressive Behavior, a Review of Genetic Studies. Curr Neuropharmacol. 2015;13(6):802–814. doi:10.2174/1570159x13666150612225836
  46. ↑ Nobile M, Rusconi M, Bellina M et al. COMT Val158Met polymorphism and socioeconomic status interact to predict attention deficit/hyperactivity problems in children aged 10-14. Eur Child Adolesc Psychiatry. 2010;19(7):549–557. doi:10.1007/s00787-009-0080-1
  47. ↑ Cao C, Cao L, Chen J. Differences in Sensitivity to Environment Depending on Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Gene? A Meta-analysis of Child and Adolescent Gene-by-Environment Studies. J Youth Adolesc. 2019;48:655–667. doi:10.1007/s10964-019-01004-3
  48. ↑ Kereszturi E, Tarnok Z, Bognar E et al. Catechol-O-methyltransferase Val158Met polymorphism is associated with methylphenidate response in ADHD children. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B(8):1431–1435. doi:10.1002/ajmg.b.30704
  49. ↑ Cheon KA, Jun JY, Cho DY. Association of the catechol-O-methyltransferase polymorphism with methylphenidate response in a classroom setting in children with attention-deficit hyperactivity disorder. Int Clin Psychopharmacol. 2008;23(5):291–298. doi:10.1097/YIC.0b013e328306a977
  50. ↑ Park S, Kim JW, Kim BN et al. Catechol-O-methyltransferase Val158-Met polymorphism and a response of hyperactive-impulsive symptoms to methylphenidate: A replication study from South Korea. J Psychopharmacol. 2014;28(7):671–676. doi:10.1177/0269881114527654
  51. ↑ Salatino-Oliveira A, Genro JP, Zeni C et al. Catechol-O-methyltransferase valine158methionine polymorphism moderates methylphenidate effects on oppositional symptoms in boys with attention-deficit/hyperactivity disorder. Biol Psychiatry. 2011;70(3):216–221. doi:10.1016/j.biopsych.2011.03.025
  52. ↑ Myer NM, Boland JR, Faraone SV. Pharmacogenetics predictors of methylphenidate efficacy in childhood ADHD. Mol Psychiatry. 2018;23(9):1929–1936. doi:10.1038/mp.2017.234
  53. ↑ Contini V, Victor MM, Bertuzzi GP et al. No significant association between genetic variants in 7 candidate genes and response to methylphenidate treatment in adult patients with ADHD. J Clin Psychopharmacol. 2012;32(6):820–823. doi:10.1097/JCP.0b013e318270e727
  54. ↑ Nijenhuis M, Soree B, Jama WOM et al. Dutch pharmacogenetics working group (DPWG) guideline for the gene-drug interaction of CYP2D6 and COMT with atomoxetine and methylphenidate. Eur J Hum Genet. 2023;31(12):1364–1370. doi:10.1038/s41431-022-01262-z
  55. ↑ Schneider M, Debbané M, Bassett AS et al. Psychiatric disorders from childhood to adulthood in 22q11.2 deletion syndrome: results from the International Consortium on Brain and Behavior in 22q11.2 Deletion Syndrome. Am J Psychiatry. 2014;171(6):627–639. doi:10.1176/appi.ajp.2013.13070864
  56. ↑ Niarchou M, Martin J, Thapar A, Owen MJ, van den Bree MB. The clinical presentation of attention deficit-hyperactivity disorder (ADHD) in children with 22q11.2 deletion syndrome. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2015;168:730–738. doi:10.1002/ajmg.b.32378
  57. ↑ Michaelovsky E, Gothelf D, Korostishevsky M et al. Association between a common haplotype in the COMT gene region and psychiatric disorders in individuals with 22q11.2DS. Int J Neuropsychopharmacol. 2008;11(3):351–363. doi:10.1017/S1461145707008085
  58. ↑ Green T, Weinberger R, Diamond A et al. The effect of methylphenidate on prefrontal cognitive functioning, inattention, and hyperactivity in velocardiofacial syndrome. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2011;21(6):589–595. doi:10.1089/cap.2011.0042
  59. ↑ Frisch A, Laufer N, Danziger Y et al. Association of anorexia nervosa with the high activity allele of the COMT gene: a family-based study in Israeli patients. Mol Psychiatry. 2001;6(2):243–245. doi:10.1038/sj.mp.4000830
  60. ↑ Collantoni E, Solmi M, Gallicchio D et al. Catechol-O-Methyltransferase (COMT) Val158Met Polymorphism and Eating Disorders: Data From a New Biobank and Meta-Analysis of Previously Published Studies. Eur Eat Disord Rev. 2017;25(6):524–532. doi:10.1002/erv.2555
Abgerufen von „https://www.adhspedia.de/index.php?title=COMT&oldid=29920“