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DRD3

Aus ADHSpedia

Beim DRD3 (auch bekannt als Dopaminrezeptor-D3-Gen oder D3DR) handelt es sich um ein Gen auf Chromosom 3. Im Genlocus 3q13.31 kodiert es für den Dopamin-D3-Rezeptor, einen Rezeptor des Botenstoffs Dopamin. Vor allem wegen tierexperimenteller Hinweise auf eine Rolle des Rezeptors bei Bewegungsaktivität und Verhaltenssteuerung rückte DRD3 als Kandidatengen in den Blick der ADHS-Forschung.[1] In den meisten Assoziationsstudien fand sich kein Zusammenhang mit der Störung.

Gen und Genprodukt

Der D3-Rezeptor wurde 1990 als eigenständiger Dopaminrezeptor beschrieben, der als Autorezeptor, aber auch postsynaptisch wirkt. Er kommt vor allem in limbischen Hirnregionen vor, die mit kognitiven, emotionalen und endokrinen Funktionen in Verbindung stehen, und vermittelt vermutlich einen Teil der Wirkung von Antipsychotika und Parkinsonmitteln.[2] Wie D2 und D4 gehört er zu den D2-artigen Dopaminrezeptoren, deren Aktivierung das Enzym Adenylatcyclase hemmt.[3]

Untersucht wurde vor allem der Polymorphismus Ser9Gly (rs6280) im ersten Exon, der zum Austausch von Serin gegen Glycin führt.[1] In Zellexperimenten band die Glycin-Variante Dopamin mit vier- bis fünffach höherer Affinität.[4]

Tierexperimentelle Befunde

Mäuse, bei denen das D3-Rezeptor-Gen gezielt ausgeschaltet worden war, zeigten in einem Explorationstest eine gesteigerte lokomotorische Aktivität, die bei heterozygoten Tieren schwächer ausgeprägt war. Die Autoren schlossen auf eine hemmende Rolle des D3-Rezeptors bei der Verhaltenssteuerung.[3] Eine andere Arbeitsgruppe fand dagegen keine einheitliche Veränderung; die Spontanaktivität der Mutanten lag je nach Versuchsreihe auf, unter oder über dem Niveau der Kontrolltiere. Vermeintlich D3-selektive Substanzen wirkten in ihren Versuchen bei Mäusen mit und ohne D3-Rezeptor gleich, was die Selektivität dieser Substanzen infrage stellte.[5]

Siehe auch: ADHS bei Tieren

Befunde zur ADHS-Assoziation

Assoziationsstudien

Barr und Mitarbeiter fanden 2000 in 100 Familien weder für Ser9Gly noch für einen weiteren Polymorphismus oder deren Haplotypen eine bevorzugte Weitergabe an Kinder mit ADHS.[1] Auch eine Untersuchung an 39 Erwachsenen mit ADHS und ihren Eltern ergab keinen Zusammenhang (p = 0,54),[6] ebenso wenig eine britische Studie an 105 Familien und das internationale IMAGE-Projekt, in dem 28 Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP) des Gens analysiert wurden.[7]

Retz, Rösler und Kollegen berichteten einen positiven Befund bei Gewaltstraftätern. Bei ihnen hing der Ser9Gly-Genotyp mit Impulsivität und mit retrospektiv erfassten ADHS-Symptomen der Kindheit (Wender Utah Rating Scale) zusammen, wobei heterozygote Personen die höchsten Werte aufwiesen; bei nicht gewalttätigen Personen zeigte sich kein solcher Zusammenhang.[8][7] In einer Studie an 575 Kindern mit ADHS und ihren Familien war ein Ser9Gly-Allel nominell mit dem ADHS-Risiko und mit Verhaltensmaßen unter Methylphenidat und Placebo assoziiert.[9]

Metaanalysen und genomweite Untersuchungen

Eine Metaanalyse der Studien zu allen fünf Dopaminrezeptorgenen wies DRD3 nicht als Risikogen aus; ein erhöhtes ADHS-Risiko ergab sie für Varianten der Gene DRD5, DRD2 und DRD4.[10] Unter den genomweit signifikanten Loci, die große genomweite Assoziationsstudien (GWAS) zur ADHS ergeben haben, ist keiner in der Nähe von DRD3.[11][12][13]

Pharmakogenetik

Eine Studie, die 57 SNP in neun dopaminergen Genen prüfte, fand eine Assoziation einer DRD3-Variante mit der Wirksamkeit von Methylphenidat (Odds Ratio [OR] 4,00; p = 0,041).[14] Dieser Einzelbefund war statistisch nur knapp signifikant.

Potentielle Komorbidität

DRD3 wurde auch bei anderen Störungsbildern als Kandidatengen untersucht, ohne dass sich in Metaanalysen ein Zusammenhang ergab. Bei der Schizophrenie war Ser9Gly in einer Metaanalyse von 73 Studien mit 10.634 Patienten und 11.258 Kontrollpersonen nicht assoziiert.[15] Patienten mit bipolarer Störung und Kontrollpersonen unterschieden sich in einer weiteren Metaanalyse nicht in den Allelhäufigkeiten von Ser9Gly (OR 1,04).[16] Auch zwischen rs6280 und Alkoholabhängigkeit fand eine Metaanalyse von elf Studien keinen Zusammenhang.[17]

Einordnung

Die tierexperimentellen Befunde, auf die sich das Interesse an DRD3 vor allem stützte, ließen sich nicht einheitlich bestätigen. Positive Ergebnisse beim Menschen beschränken sich auf Einzelstudien in besonderen Stichproben, etwa bei Gewaltstraftätern. In der Metaanalyse der Dopaminrezeptorgene und in den genomweiten Studien trat das Gen nicht hervor.

Siehe auch

  • DRD3 in der Datenbank Gene des NCBI
  • DRD3 in Online Mendelian Inheritance in Man
  • Molekulargenetische Untersuchungen in der ADHDgene Database (Archivversion vom 18. Juli 2024, das Original ist nicht mehr erreichbar)
  • DRD3 bei Wikigenes

Weitere interessante Artikel

Einzelnachweise

  1. ↑ 1,0 1,1 1,2 Barr CL, Wigg KG, Wu J et al. Linkage study of two polymorphisms at the dopamine D3 receptor gene and attention-deficit hyperactivity disorder. Am J Med Genet. 2000;96(1):114–117. PMID 10686563.
  2. ↑ Sokoloff P, Giros B, Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC. Molecular cloning and characterization of a novel dopamine receptor (D3) as a target for neuroleptics. Nature. 1990;347(6289):146–151. doi:10.1038/347146a0
  3. ↑ 3,0 3,1 Accili D, Fishburn CS, Drago J et al. A targeted mutation of the D3 dopamine receptor gene is associated with hyperactivity in mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996;93(5):1945–1949. doi:10.1073/pnas.93.5.1945
  4. ↑ Jeanneteau F, Funalot B, Jankovic J et al. A functional variant of the dopamine D3 receptor is associated with risk and age-at-onset of essential tremor. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(28):10753–10758. doi:10.1073/pnas.0508189103
  5. ↑ Boulay D, Depoortere R, Rostene W, Perrault G, Sanger DJ. Dopamine D3 receptor agonists produce similar decreases in body temperature and locomotor activity in D3 knock-out and wild-type mice. Neuropharmacology. 1999;38(4):555–565. doi:10.1016/s0028-3908(98)00213-5
  6. ↑ Muglia P, Jain U, Kennedy JL. A transmission disequilibrium test of the Ser9/Gly dopamine D3 receptor gene polymorphism in adult attention-deficit hyperactivity disorder. Behav Brain Res. 2002;130(1-2):91–95. doi:10.1016/s0166-4328(01)00438-7
  7. ↑ 7,0 7,1 Faraone SV, Mick E. Molecular genetics of attention deficit hyperactivity disorder. Psychiatr Clin North Am. 2010;33(1):159–180. doi:10.1016/j.psc.2009.12.004
  8. ↑ Retz W, Rösler M, Supprian T, Retz-Junginger P, Thome J. Dopamine D3 receptor gene polymorphism and violent behavior: relation to impulsiveness and ADHD-related psychopathology. J Neural Transm (Vienna). 2003;110(5):561–572. doi:10.1007/s00702-002-0805-5
  9. ↑ Fageera W, Sengupta SM, Labbe A, Grizenko N, Joober R. DRD3 Gene and ADHD: A Pharmaco-Behavioural Genetic Study. Neuromolecular Med. 2018;20(4):515–524. doi:10.1007/s12017-018-8504-z
  10. ↑ Wu J, Xiao H, Sun H, Zou L, Zhu LQ. Role of dopamine receptors in ADHD: a systematic meta-analysis. Mol Neurobiol. 2012;45(3):605–620. doi:10.1007/s12035-012-8278-5
  11. ↑ Demontis D, Walters RK, Martin J et al. Discovery of the first genome-wide significant risk loci for attention deficit/hyperactivity disorder. Nat Genet. 2019;51:63–75. doi:10.1038/s41588-018-0269-7
  12. ↑ Demontis D, Walters GB, Athanasiadis G et al. Genome-wide analyses of ADHD identify 27 risk loci, refine the genetic architecture and implicate several cognitive domains. Nat Genet. 2023;55(2):198–208. doi:10.1038/s41588-022-01285-8
  13. ↑ van der Laan CM, Ip HF, Schipper M et al. Genome-wide association meta-analysis of childhood ADHD symptoms and diagnosis identifies new loci and potential effector genes. Nat Genet. 2025;57(10):2427–2435. doi:10.1038/s41588-025-02295-y
  14. ↑ Pagerols M, Richarte V, Sánchez-Mora C et al. Pharmacogenetics of methylphenidate response and tolerability in attention-deficit/hyperactivity disorder. Pharmacogenomics J. 2017;17:98–104. doi:10.1038/tpj.2015.89
  15. ↑ Qi XL, Xuan JF, Xing JX, Wang BJ, Yao J. No association between dopamine D3 receptor gene Ser9Gly polymorphism (rs6280) and risk of schizophrenia: an updated meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:2855–2865. doi:10.2147/NDT.S152784
  16. ↑ Elvidge G, Jones I, McCandless F et al. Allelic variation of a BalI polymorphism in the DRD3 gene does not influence susceptibility to bipolar disorder: results of analysis and meta-analysis. Am J Med Genet. 2001;105(4):307–311. doi:10.1002/ajmg.1353
  17. ↑ Forero DA, López-León S, Shin HD, Park BL, Kim DJ. Meta-analysis of six genes (BDNF, DRD1, DRD3, DRD4, GRIN2B and MAOA) involved in neuroplasticity and the risk for alcohol dependence. Drug Alcohol Depend. 2015;149:259–263. doi:10.1016/j.drugalcdep.2015.01.017
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